法规角度对生物类似药审评审批的考量
2020年10月27至30日，DIA年会在美丽的金鸡湖畔顺利举行，此次大会的主题为“迎接挑战，聚焦创新”，强化以患者为中心的公共健康体系。近年，随着生物类似药的不断发展和上市，为患者带来了高质量临床有效的药品并增加了药物的可及性。在此次生物类似药研发分会场上，国家药品监督管理局药品评审中心化药临床二部谢松梅副部长就《法规角度对生物类似药审评审批的考量》进行了精彩的演讲与分享。
本次演讲主题围绕生物类似药的相关背景、法规和审评审批进展、挑战与决策以及最后总结这几个方面展开。
首先，谢部长从生物制品的特点出发，指出了为什么我们要谈生物类似药。相较于常规的化学药品，生物制品分子量大，结构复杂，较难进行完全的结构确证及特性分析。因此我们需要从生物类似药的角度去思考问题。不同于小分子仿制药物，生物类似药除了需要与原研药物做药学的对比研究外，还需要进行非临床和临床的对比研究来进行相似性评价，以支持药学的不确定性，评价其对安全性与有效性可能带来的影响。
监管及法规进展
目前，全球多国都有生物类似药相关指南的颁布，最早是欧洲药品管理局（EMA）在2005年推行并在2014年进行更新。日韩、加拿大和美国分别在2009年、2010年和2012年出台生物类似药的相关指南。我国在2015年2月发布了第一部生物类似药指南---《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》。谢部长指出，2015年之前，我国虽然缺乏生物类似药的明确定义，但从1985年开始对这一类药品所有的申请均按新生物制品管理，2015年之后，在2018年和2019年的实施进展中又颁布了《临床研究用参照药进口相关公告》，而在今年1月我国颁布的新版《药品注册管理办法》中明确纳入了生物类似药这一名词，随后又起草了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》。对比2007版《药品注册管理办法》第十二条仿制药的生物制品按照新药申请的程序申报；在2020版新版《药品注册管理办法》第四条明确指出，生物制品注册按照生物制品创新药、生物制品改良型新药，已上市生物制品（含生物类似药）等进行分类，配套文件中生物类似药属于3.3类境内或外已上市生物制品。
技术要求进展
在2007版《药品注册管理办法》还没有生物类似药这一名词，按照非原研产品，药学上，需要与已上市产品进行对比，但不是很严格和全面的对比；非临床也可以简化；临床上，如果是7类单抗，I、II、III期都要做，15类只要做III期，且不接受适应症外推。2015年指导原则要求与参比制剂进行对比，且药学上要求全面对比；非临床简化；临床上需要有PK/PD、有效性、安全性及免疫原性的全面对比，基于相似性评价，可以考虑外推。2020年新起草的征求意见稿在质量上细化了参照药选择的考虑，提出基于风险的评估；非临床基于前期的不确定性开展针对性的研究；临床上强调了整体相似性的评估，并在整体相似性评估的基础上细化了适应症外推的前提和标准。
研发和审评审批进展
目前，全球在研的生物类似药有700多个，进入临床阶段的有150多个，主要涉及的领域是肿瘤、免疫和血液疾病。CDE截止到2020年10月27日的调研显示，EMA批准生物类似药68个，FDA批准生物类似药34个。中国约有270个生物类似药处于研发状态，主要集中在利妥昔、阿达木、曲妥珠、英夫利昔、依那西普和阿瓦斯汀6个单克隆抗体/融合蛋白药物。截止到10月27日，NMPA共批准生物类似药8个。谢部长指出，生物类似药的两大最终目标是给患者提供高质量有效的药品和增加药物可及性。
生物类似药研究和评价的关键技术考量
在中国，生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。新药研究是自证有效性和安全性；而生物类似药是通过全面对比研究证明其与参照药的相似性，从而桥接参照药的全部安全有效性数据，并且在符合前提条件的情况下可考虑适应症外推。不同于新药研究，生物类似药的药学研究不仅要做全套的药学常规研究，还要与参照药进行全面的对比。所以，其最重要的研究在于药物部分，药学研究对比是基础。生物类似药的研究是逐步递进的，在药学研究基础上，才考虑非临床，然后再是临床研究。谢部长指出，在2015版指南中明确了生物类似药研究的四大原则——全程比对（药学、非临床和临床）、逐步递进、一致性和相似性原则，同时需注重整体相似性。整体证据需包括生物制品的结构、功能、动物毒理、人体PK/PD、临床有效性、安全性及免疫原性。
对于适应症外推，2015版指南中已有指出在证实临床相似性上还应满足以下条件：临床相关的病理机制和/或有关受体相同；作用机制及靶点相同；比对试验中选择了合适的适应症；外推适应症的安全性和免疫原性进行了充分的评估。在这四条满足的情况下，还应进行个案化考虑。
此外，谢部长还特别提及了生物类似药的药物警戒。生物类似药上市后，不同产品的通用名都一样，一旦出现安全性信号难以判断是哪个产品，所以需要进行上市后的管理。我国2015版指南中已有提及提供安全性说明和上市后风险管理计划/药物警戒计划，并开展上市后评价。
挑战与对策
生物类似药在全球仍然没有得到保障，在不同国家地区，生物类似药的可及性有很大的差别。从国外经验来看，对利益相关方包括医生和患者的教育至关重要。目前，我国官方网站缺乏面向公众的生物类似药相关的教育材料，国外先进监管机构的做法值得借鉴，同时，鼓励上市许可持有人应首先主动开展生物类似药相关的医患教育，以确保生物类似药的安全使用。
目前，我们国家生物类似药面对的挑战主要来自于国家和技术两个方面。国家方面包括法律法规和技术标准体系尚不完善，缺乏配套鼓励政策及缺乏完善的药物警戒体系；技术方面包括相似性评价标准、适应症外推、替换/互换的科学考量以及逐步递进研究之间评价的衔接问题等。未来，我国监管机构将进一步完善法律法规和技术标准体系，制定全生命周期配套鼓励政策，同时加强沟通交流与信息分享，企业、监管和学术机构共同探讨相似性评价的方法学和适应症外推标准，加快上市后风险控制和安全性监督。
总结
最后，谢部长进行了总结——生物类似药可及性和安全使用需要多方面包括法律法规、配套政策、指南的完善及利益相关方教育的保障；生物类似药的研究建立在和原研药全面对比的基础上；相似性评价应基于药学、非临床和临床的整体相似性证据；适应症外推需结合疾病特点、药物机制、安全有效性比对结果等慎重考虑；药物警戒是生物类似药全生命周期安全性评价的重要手段。
相关指导原则列表：
2015年《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》
2020年《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》
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